几年后,迈克尔已经和家人一起平静的生活在洛圣都的豪宅里。但家庭破裂,妻子出轨,孩子叛逆,而迈克尔也是每天喝的烂醉。一次偶然事件,迈克尔和新游戏主角富兰克林·克林顿不打不相识。没有朋友的迈克尔无人倾诉,于是与小富成为朋友,迈克尔也重新回到了犯罪的世界。富兰克林是从小在贫民区长大的黑人青年,他梦想通过自己的努力改变自身的命运。
重新开始犯罪生涯迈克尔和富兰克林开始合作进行各种犯罪活动,包括抢劫、盗窃和走私等。他们的犯罪行为引起了警方和其他犯罪组织的注意,同时也让他们陷入了一系列的麻烦之中。
特雷弗在电视上看到了迈克尔的消息,他认为迈克尔背叛了他们的友谊,于是决定找到迈克尔并向他复仇。特雷弗的出现让迈克尔和富兰克林的生活变得更加复杂,他们不仅要面对警方的追捕,还要应对特雷弗的威胁。
迈克尔忍受不住特雷弗的威胁,答应和他一起开始犯罪。重新开始组合的他们,因为过硬的犯罪技术和超高的智商,被FIB所针对,同时特雷弗又招惹上了军火贩子。于是迈克尔、特雷弗和富兰克林三人同时招致了政府机构FIB和私人军事公司Merryweather的围攻。他们在压力之下,选择挥发仅剩的财力和武力,直接对抗这两大势力。
游戏有三个不同的结局,玩家可以根据富兰克林的选择来决定主角们的命运。结局A是杀死特雷弗,结局B是杀死迈克尔,结局C是三人共同对抗所有敌人,守住兄弟之情,大团圆结局。结局A是最真实的结局,牺牲个人,保护全部。结局B是最残忍的结局,迈克尔好不容易与家人和解,最后却被最好的朋友所害。结局C是最梦幻的结局,所有人活下来,幸福美满。